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Stammzellforschung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

An der Universität Düsseldorf wird in sowohl grundlagenorientierten Instituten als auch diversen Kliniken Stammzellforschung betrieben.

Institut für Stammzellforschung und Regenerative Medizin (ISRM)

 

Das neu gegründete Institut für Stammzellforschung und Regenerative Medizin (ISRM) ist der Medizinischen Fakultät der Heinrich-Heine-Universität angeschlossen.

www.uniklinik-duesseldorf.de/index.php

Überblick über die wissenschaftlichen Projekte:

Unsere Forschung untergliedert sich in 5 zusammenhängende Gebiete:

1. Regulierung von Selbsterneuerung und Pluripotenz von humanen embryonalen Stammzellen, von Karzinomzellen sowie induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) über transkriptionelle- und Signaltransduktionsmechanismen.

Mittels verschiedener Techniken (virale Vektoren, episomale Plasmide, ES-spezifische microRNAs und kleine Moleküle) generieren wir  iPSC aus Zelltypen (dermale Fibroblasten, Keratinocyten, ammniotische Flüssigkeit und Stammzellen aus dem Knochenmark) verschiedenen Alters und in unterschiedlichen Krankheitsstadien. Folgende Fragestellungen werden hierbei untersucht:

(i) Behalten die iPSC Teile der genetischen Signatur ihrer Ursprungszellen („epigenetisches Gedächtnis“) und wie beeinflussen diese Signaturen langfristig Selbsterneuerung und Pluripotenz der iPSC?

(ii) Beeinflussung zellulärer Homeostase durch Hyperoxie-Signalwege als Mittel zur Verbesserung der iPSC-Generierung,

(iii) Identifikation und funktionale Charakterisierung von microRNAs, welche an Pluripotenz und Selbsterneuerung beteiligt sind.

Diese Studien sollen unser Verständnis der molekularen Mechanismen der Reprogrammierung vertiefen.

2. Entwicklung von IPSC-basierten Krankheitsmodellen zur Verbesserung des Verständnisses der Krankheitsursachen.

Aus Patienten mit der Alzheimer’schen Krankheit, dem Nijmegen Breakage Syndrom (NBS) sowie Steatosis werden iPSC generiert, welche als in-vitro-Modelle zum Studium der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen dienen. Diese Studien erfolgen in enger Zusammenarbeit mit Fachkollegen der Systembiologie sowie Klinikern.

AGEDBRAIN SYSBIO

Dieses EU Projekt (EU/FP7-Health-2012.2.2.2-1) kombiniert integrative Systembiologie und vergleichende Genomstudien im Bereich der Altersforschung und der Alzheimer’schen Krankheit.

www.agedbrainsysbio.eu

livSYSiPS - The systems biology of network stress based on data generated from in vitro differentiated hepatocytes derived from Steatotic-specific human iPS cells.

www.erasysbio.net/index.php

Nichtalkoholische Fettlebererkrankungen umfassen ein weites Spektrum von einfacher Steatosis, eher ein Symptom einer gestressten, gleichwohl aber gesunden Leber, bis hin zur schwerwiegenden Steatohepatitis, die in Leberzirrhose und Leberkrebs enden kann.

3. Vergleichende Analytik  funktionaler Hepatocyten und neuronaler Zellen aus humanen ES-Zellen und patientenspezifischen IPSC zur Etablierung einer Plattform für toxikologische Studien und Arzneimittelscreening.

4. Systembiologische Untersuchungen zu Stammzellschicksal und zellulärer Reprogrammierung.

Zwei Aspekte stehen hier im Vordergrund:

(i) Netzwerk- und Signalwegrekonstruktion:

Identifikation genetischer Netzwerke welche die Selbsterneuerung von ES Zellen und IPSC, als auch die Spezifikation ihrer Differenzierungsrichtung determinieren.

(ii) Systemmodellierung:

Pluripotenz und Selbsterneuerung sind hochkomplexe Prozesse, die von einer koordinierten Expression einer Vielzahl von Genen, ihrer Proteinprodukte und assozierter Signalwege als Reaktion auf äussere Signale wie FGF2 gesteuert werden. Unser systembiologischer Ansatz involviert Hochdurchsatzsysteme (ChlP-chip, Chlp-seq, RNAi, metabolomics und Cytokin-Stimulation) und fortgeschrittene Bioinformatik zur detaillierten Analyse molekularer Mechanismen des Stammzellschicksals und der Reprogrammierung. Hierzu haben wir eie benutzerfreudliche Datenbank installiert (http://biit.cs.ut.ee/escd/index.cgi?gene=oct4&p=0.05&entries). 

Die in-silico Modellierung von Expressionsdatensätzen die aus gezielt manipulierenden Experimenten resultieren, erlaubt die Identifikation relevanter Komponenten und Netzwerke im Kontext von Selbsterneuerung und Pruripotenz.

5. Der Effekt von Alter und genomischer Instabilität auf Reprogrammierung und Zelldifferenzierung

Altersbedingte Krankheitsbilder werden an IPSC-basierten Zellmodellen mittels Genexpressionsanalyse und Evaluierung von Signaltransduktionsmechanismen untersucht. Mesenchymale Stammzellen aus Knochenmark sowie dermale Fibroblasten von jungen und alten Individuen fungieren hioer als Modellsysteme.

Unsere Forschung basiert auf der Annahme, das Mechanismen zur Regulation der Plastizität von Stammzellen im Alter verändert oder gestört sind. Organ- und Gewebefehlfunktionen im Alter resultieren aus einem Verlust zellulärer Homöostase und reduzierter Selbsterneuerung von Stammzellen. Da molekulare Veränderungen in adulten Stammzellen zu regenerativen Fehlfunktionen, Altern und Karzinogenese führen nutzen wir die zelluläre Reprogrammierung, um folgendes zu untersuchen:

(i) Können somatische Stammzellen älterer Individuen (50-90 Jahre) mit deselben Effizienz zur Pluripotenz reprogrammiert werden wie Zellen junger Individuen (3 Monate – 17 Jahre)?

(ii) Existieren klassische Mechanismen des Alterns auch in IPSC von älteren Individuen?

(iii) Kann  die Reprogrammierung älterer Zellen durch Zugabe von Substanzen verbessert werden, die mit molekularen Mechanismen des Alterns interagieren (z.B. Insulin/IGF, mTOR)?

(iv) Sind ältere Zellen nach Reprogrammierung anfälliger für genomische Instabilitäten und chromosomale Aberrationen?

 

An der Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und Klinische Immunologie existiert ein Forschungsschwerpunkt über mesenchymale Stammzellen (MSC). Übergreifend gibt es wissenschaftliche Kooperationen mit der Orthopädischen-Klinik, der Klinik für Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie sowie der Klinik für Unfallchirurgie.

Stammzellforschung an der Klinik für Unfall- und Handchirurgie

 

1) Vergleichende Untersuchung der molekularen Mechanismen des osteogenen Differenzierungspotentials humaner adulter mesenchymaler Stromazellen (MSC). 

Es werden MSCs unterschiedlicher Gewebsherkunft isoliert z. B. aus dem Fettgewebe (ASC), dem Knochenmark (BMSC), aus der Zahnpulpa (DSC) oder als Alternative mit vergleichbarem Differenzierungspotential aus der Haut (dermale Fibroblasten) und das osteogene Differenzierungspotential miteinander verglichen. Ein besonderer Schwerpunkt ist dabei die funktionelle Charakterisierung BMP-2-induzierter Signalwege.

Untersucht wird das osteogene Differenzierungspotential sowohl humaner als auch porkiner MSCs. Die porkinen Zelltypen haben in unserer Klinik eine besondere Relevanz bei der Analyse des osteogenen Regenerationspotentials im Rahmen eines von uns etablierten Mini-Pig-Modells. Mit Hilfe dieses Tiermodells sind wir in der Lage unter in vivo Bedingungen, die Verteilung und das Regenerationspotential der verschiedenen MSCs im „Critical-Size-Defect“ (Defekt kritischer Größe) zu evaluieren. 

In Anlehnung an oben beschriebenes Tiermodell untersuchen wir Proliferation und osteogene Differenzierung von porkinen induzierten Stammzellen (iPS-Zellen).

Um in vivo die Differenzierung und die Verteilung der Zellen im „Critical-Size-Defect“ adäquat verfolgen zu können, haben wir passende Vektorkonstrukte identifiziert, mit denen wir porkine und humane MSCs stabil transfizieren können, ohne dass ihr osteogenes Differenzierungspotential beeinflusst wird. Mit Hilfe dieser Vektorkonstrukte sind wir in der Lage das Regenerationspotential und die Lokalisation der MSCs in vivo noch 12 Wochen nach der Implantation zu detektieren. 

2) Regenerative und anti-inflammatorische Aspekte von MSCs im Osteitismodell.

In einem in unserer Klinik entwickelten Osteitismodell (Maus) untersuchen wir gleichfalls das osteogene Regenerationspotential von MSCs sowie deren antibakterielle und entzündungsmodulierende Wirkung.

3) Einfluss der hyperbaren Sauerstofftherapie (HBO) auf die osteogene Differenzierung humaner MSCs.

Unsere Klinik besitzt als eine der wenigen Standorte in Deutschland eine Mehrpersonen-Sauerstoffüberdruckkammer. Die HBO ist eine Behandlungsmethode bei der reiner Sauerstoff unter zu Hilfenahme von Überdruck auch zu knochenregenerativen Therapiezwecken verwendet wird. 

Für zell- und kleintierexperimentelle Ansätze steht uns zudem eine Laborausführung einer HBO-Überdruckkammer zur Verfügung.

Mit Hilfe dieser Kammer sind wir in der Lage, die Bedeutung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und antioxidativer Schutzmechanismen auf osteogene Signalkaskaden zu evaluieren. Von besonderer Bedeutung ist für uns dabei die Charakterisierung der bei der HBO entstehenden physikalischen und chemischen Effekte auf die HIF-1?-mediierten Signalwege, sowie deren Einfluss auf osteoregenerative Parameter multipotenter Zellen.

Vera.grotheer(at)med.uni-duesseldorf.de

www.uniklinik-duesseldorf.de/unternehmen/kliniken/klinik-fuer-unfall-und-handchirurgie/zell-und-molekularbiologisches-labor

Stammzell- und translationale Gliazellforschung an der Neurologischen Klinik

 

Sowohl bei demyelinisierenden Erkrankungen, wie der Multiplen Sklerose, als auch bei akuten Verletzungen im zentralen Nervensystem (ZNS) kommt es zum Verlust an Myelinscheiden, d.h. der elektrischen Isolationsschicht der Axone. Dies führt in der Regel primär zu einer verminderten Reizweiterleitung und sekundär zu axonaler Degeneration. Um dem entgegen zu wirken, untersuchen wir, wie die Genese und Reifung myelinbildender Zellen stimuliert werden kann. Diese als Oligodendrozyten bezeichneten Zellen können einerseits aus residenten oligodendroglialen Vorläuferzellen heranreifen oder aus adulten neuralen Stammzellen hervorgehen. Die Herausforderung besteht in der Identifizierung von Faktoren und Mechanismen, die zum einen das Zellschicksal zur oligodendroglialen Zellidentität bestimmen und zum anderen die Ausdifferenzierung zu reifen Oligodendrozyten fördern können.  Wir konnten in unseren Experimenten nachweisen, dass aus adulten neuralen Stammzellen isolationsbildende Oligodendrozyten heranwachsen können, sobald wir die Expression des p57kip2 Proteins innerhalb der Zelle verringern. Diese Befunde stellen die Grundlage unserer aktuellen Forschungen dar. Dabei untersuchen wir einerseits die Rolle der p57kip2 Expression in Stammzellen in Bezug auf gliale Heterogenität und andererseits die Rolle von transplantierten Stammzellen bei der Gewebereparatur. Wir sind hier im wesentlichen bestrebt, die Heterogenität dieser Zellen als Folge der Integration intrinsischer und extrinsischer Faktoren zu verstehen. Darüber hinaus stellt sich uns die Frage, ob Stammzellen bei der Regeneration von axonalen Schädigungen, wie sie insbesondere bei Rückenmarksverletzungen zu beobachten sind, regenerationsfördernde Eigenschaften besitzen, und in wie fern die Modulation der p57kip2 Expression, diese Funktion beeinflusst. Neben den intrinsischen Modulationsprozessen haben unsere Versuche zudem auch zeigen können, dass die Zugabe von sezernierten, mesenchymalen Stammzellfaktoren, eine beschleunigte Ausreifung der myelinbildenden Zellen hervorrufen kann. Aktuelle Untersuchungen beschäftigen sich mit der Isolation und Beschreibung der aktiven mesenchymalen Bestandteile sowie mit den durch mesenchymale Faktoren aktivierten glialen Signalkaskaden. Letzteres ist im Zusammenhang mit der von uns jüngst beschriebenen Regulation der subzellulären Lokalisierung des p57kip2 Proteins von Interesse. 

Diese hier beschriebenen Ansätze helfen uns einerseits zu verstehen, wie ZNS Regeneration bei Schädigungen funktionieren kann und gibt uns gleichzeitig Werkzeuge in die Hand, um diese Prozesse von außen unterstützen zu können. Letzteres kann sowohl über zellersatzbasierende Therapieansätze als auch über die Stimulation endogener Stammzellpopulationen zum Ziel führen. 

Ansprechpartner: Janusz Jadasz, Felix Beyer und Patrick Küry

In der klinischen Hepatologie und Chirurgie wurden Studien zur autologen Regeneration von Lebergewebe nach Leberteilresektion wegen Lebertumoren durchgeführt. Diese Entwicklungen werden begleitet durch die wissenschaftliche Analyse des stammzellbiologischen Potentials sogenannter „Stellate-Cells“ zur Leber- und eventuellen Pankreasregeneration in der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie.

Institut für Transplantationsdiagnostik und Zelltherapeutika (ITZ)

 

 

Das Institut für Transplantationsdiagnostik und Zelltherapeutika (ITZ) mit der allogenen Jose Carreras Nabelschnurblutstammzellbank (fast 26.000 kryokonservierte Transplantate), der interdisziplinären GMP-Anlage, dem Knochenmarkspenderregister (>200.000 allogene freiwillige Knochenmarkspender), der Gruppe “Natürliche Immunität”, sowie der immungenetischen Diagnostik hat als primäre Aufgabe die zentrale Herstellung, Entwicklung und Charakterisierung von Stammzelltransplantaten aus peripherem Blut, Knochenmark und Nabelschnurblut. Auf der Basis von Herstellungserlaubnis, Arzneimittelzulassung nach AMG, Akkreditierungen/Zertifizierungen durch internationale Organisationen wie FACT/NETCORD, NMDP und ASHI für diese Stammzellpräparate können neue therapeutische Ansätze zügig umgesetzt werden. 

Aktuell fokussieren Forschungsarbeiten und klinische Entwicklung auf die Charakterisierung hämatopoietischer Transplantate, die Entwicklung von Immuntherapeutika (Dendritische Zellen gegen Tumorerkrankungen) sowie auch stromale Zellsubpopulationen aus Nabelschnurblut und Knochenmark, Transplantationsimmunologie und Tumorstammzellen. Die Erfahrung in der Herstellung klinischer Produkte unter GMP-Bedingungen werden auch von anderen Kliniken des UKD genutzt. Gleichzeitig werden Produkte und Zellpopulationen auch anderen Kliniken für Forschungszwecke lokal zur Verfügung gestellt. 

Die Automatisierung der HLA-Testung (Sequenzierung) durch das immungenetische Labor  ist eine der Voraussetzungen für die schnelle Verfügbarkeit der Transplantate weltweit sowie assoziierte Forschungsprojekte. Kooperationen mit unterschiedlichen Disziplinen der Fakultät wie Chirurgie und Gynäkologie, wie innerhalb des EU geförderten Cancer-ID Konsortium sowie andere Kooperation mit der Neurochirurgie und Neurobiologie erfolgen auf Basis der im ITZ vorhandenen technischen Expertisen. Ein vom DAAD gefördertes Forschungsprojekt mit Italien ist Basis für die molekulargenetische und funktionale Signatur von Knochen- und Knorpelvorläuferzellen von Stromazellen aus Nabelschnurblut, Knochenmark und Gewebe  

Das ITZ stellt ebenfalls in Kooperation mit der Neurochirurgie dendritische Zellvakzine innerhalb einer vom BMBF finanzierten klinischen Multicenterstudie her. Gruppen des ITZ (G. Kögler, M. Uhrberg) arbeiten mit dem Institut für Stammzellforschung und Regenerative Medizin an der Generierung und Differenzierung humaner IPS zusammen.

 

 

 

Ihr Ansprechpartner an der Universität Düsseldorf ist Prof. J. Adjaye.

Sie können ihn erreichen unter: 0049 (0) 211 81-08191

James.Adjaye[at]med.uni-duesseldorf.de

Philosophisches Institut

Das Philosophische Institut der Heinrich-Heine-Universität Universität setzt in Forschung und Lehre einen Schwerpunkt in der Angewandten Ethik und eröffnet im Masterstudiengang Philosophie die Möglichkeit, ein Masterstudium mit einem Schwerpunkt in Angewandter Ethik (in Zusammenarbeit mit dem Kooperationsfach Geschichte der Medizin) abzuschließen.

Im Mittelpunkt stehen dabei Themen der Bioethik (biomedizinische Ethik, Natur-Ethik), der Medienethik, der Wirtschaftsethik und der Technikethik. Zu den Forschungsprojekten, die in diesem Bereich durchgeführt worden sind und durchgeführt werden, gehören Projekte zu den Themen "Grundlagen und Anwendungen der Zukunftsethik", "Methodenfragen der Medizinethik und der angewandten Ethik", "Kritische Analyse der Argumente gegen Selektion am Lebensbeginn ", "Naturalisierung der Menschenwürde" und "Die Grenzen des Verhandelbaren. Über die Möglichkeiten und Grenzen moralischer Kompromisse in interkulturellen Kooperationsbeziehungen".
http://www.phil-fak.uni-duesseldorf.de/philo

Ihr Ansprechpartner ist Prof. Dr. D. Birnbacher.

Er ist zu erreichen unter Tel. 0211-5590159.

Institut für Geschichte der Medizin

Das Institut für Geschichte der Medizin der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf beschäftigt sich im überaus breiten Spektrum der Geschichte, Theorie und Ethik der Medizin mit der wechselseitigen Abhängigkeit von Medizin und Gesellschaft.

Methodische Grundlagen sind die historische Soziologie und die theoretisch geleitete Geschichte der Medizin. Folgende Themenkreise werden behandelt: Gesundheit, Krankheit und Körperwahrnehmung bis zur Molekularen Medizin; Gesellschaft und Gesundheit mit Bezug auf die Medizinische Ethik; Entwicklungsmomente öffentlicher Gesundheit und Gesundheitspolitik (hier auch: Medizin und Nationalsozialismus), Historische Demographie und Epidemiologie, Hospital- und Krankenhausgeschichte, Wissenschaftsgeschichte der Naturheilkunde, medizinische Umweltgeschichte, Medizin und Ärzte in Düsseldorf und schließlich Mensch und Tod in der bildenden Kunst (Totentanz-Sammlung der HHU D).     

www.uniklinik-duesseldorf.de/medizingeschichte

Ergänzende Informationen

Für weiterführende Informationen zu den Standorten und den jeweiligen Arbeitsgruppen klicken Sie bitte auf die Überschriften.